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Drd3 Signaling in the Lateral Septum Mediates Early Life Stress-Induced Social Dysfunction
Sora Shin, Horia Pribiag, Varoth Lilascharoen, Daniel Knowland, Xiao-Yun Wang, Byung Kook Lim
PMID: 29276054 PMCID: PMC5766830 DOI: 10.1016/j.neuron.2017.11.040
Abstract
Early life stress (ELS) in the form of child abuse/neglect is associated with an increased risk of developing social dysfunction in adulthood. Little is known, however, about the neural substrates or the neuromodulatory signaling that govern ELS-induced social dysfunction. Here, we show that ELS-induced downregulation of dopamine receptor 3 (Drd3) signaling and its corresponding effects on neural activity in the lateral septum (LS) are both necessary and sufficient to cause social abnormalities in adulthood. Using in vivo Ca2+ imaging, we found that Drd3-expressing-LS (Drd3 LS) neurons in animals exposed to ELS show blunted activity in response to social stimuli. In addition, optogenetic activation of Drd3 LS neurons rescues ELS-induced social impairments. Furthermore, pharmacological treatment with a Drd3 agonist, which increases Drd3 LS neuronal activity, normalizes the social dysfunctions of ELS mice. Thus, we identify Drd3 in the LS as a critical mediator and potential therapeutic target for the social abnormalities caused by ELS.
개인이 기억할 수 있는 가장 오래된 기억은 무엇일까? 얼마나 오래된 기억을 할 수 있느냐에 대해 이전에 '지대넓얕' 패널들이 토론을 할 에피소드가 있다. 대부분 보통 5살 근처를 기억한다고 한 것 같은데, 어떤 (극단적인) 사람들은 본인이 태어나기도 전부터의 기억도 갖고 있다는 얘기도 있었다. 그러면서 과연 '기억(memory)'라는 것이 어떻게 형성되고 어디에 저장되는 것인가에 대한 얘기가 진행되었다. '기억'을 어떻게 정의해야 할까? 개인이 인지하지 못하는 기억도 기억일까? 쉬운 예를 들어, '유아기 때 부모와의 관계가 이후 성격 형성에 매우 중요하게 작용한다'는 것은 많은 사람들이 동의하는 내용이다. 5살 이전의 기억이 없는 사람이더라도, 그 기간 동안의 부모와의 경험이 개개인에게 중요하게 작용한다는 것은 보여주는 굉장히 보편적이며 강력한 예시이다.
이 논문에서 보여주고 있는 것이 이와 비슷한 내용이 아닌가 싶다. 큰 차이라면, 논문에서는 뇌의 특정 영역 - Lateral Septum -에 존재하는 특정 뇌세포 - Drd3 positive neurons - 의 Social behavior에서의 중요성에 대해 다루고 있다. '기억'보다는 이 세포들이 정말 사회적 행동을 하는데에 중요한지, 그러면 뇌의 다른 부위와 어떻게 연결되어 있는지, 과연 이 세포를 자극시키면 행동을 바꿀 수 있는지 등을 보여주고 있다.
LS: lateral septum
ESD: Early social deprivation
PD128907: Drd3 agonist
Fluoxetine: Antidepressant for treating social dysfunctions
Figure 1. Behavior of ESD mice and their c-fos expression to social stimuli
- A, B: Behavior paradigm
- C-E: Three-chamber social preference test and results
- F, G: Social interaction
- H-J: USV
- K-M: c-fos expression following exposure to a social stimulus (conspecific stranger)
Figure 2. Decreased Drd3 mRNA level in LS
- A: real-time PCR mRNA amount measurement
- B: Fluorescent in-situ hybridization (FISH). Drd3 neuron specific Cre expression
- C: Expression of Drd3 on GABAergic neurons
- D, E: Rostral - Caudal expression of Drd3
- F-H: Activation of LS-Drd3 neurons under social interaction.
Figure 3. In-vivo calcium imaging of LS-Drd3 neurons and their electrophysiological properties
- A-C: In-vivo calcium imaging of LS-Drd3 neurons
- D-J: Activity of LS-Drd3 neurons under social stimulus. ESD mice failed to show increased activity during social interaction
- K, L: Whole-cell patch clamp & E/I ratio changes
- M-R: mIPSC and mEPSC properties (amplitude and frequency)
Figure 4. Modulation of LS-Drd3 neurons and behavior changes
- A: Injection/expression of Kir2.1 to LS-Drd3 neurons (Kir2.1 induces hyperpolarization)
- B-F: Expression of Kir induced social impairment while injection of the same virus into NAc did not show behavioral changes.
G: Injection/expression of ChR2 to LS-Drd3 neurons
H-K: Social interaction changes & USV changes during light-on sessions
Figure 5. Pharmacological behavior modulation
- A, B: injection of PD128907 (Drd3 agonist) and c-fos expression
- C, D: eIPSC changes
- E-H: Injection of PD128907 changed in-vivo neural activities
Figure 6. Injection of PD128907 rescued behavior deficits from ESD
- A-C: Injection of PD128907 and rescued social behavior
- D-F: Comparisons between injection of PD128907 and Fluoxetine
- G-J: Knockdown of LS-Drd3 by using shRNA and behavior changes
